神速的武漢肺炎疫苗開發歷程（2021年6月1日）

最近，在全球大流行一年多之後，台灣的本土疫情防守終於破功， 因此引發了關於疫苗的熱烈討論。事實上，武漢肺炎疫苗的開發速度，是人類有史以來最快的疫苗： 從疫病大流行初始的2020年一月，到有疫苗申請臨床試驗，到取得緊急授權使用，僅不足一年，可謂科學創造的奇蹟。

↧↧↧ 警告：全文還有6倍長！！ ↧↧↧

事實上，這個奇蹟起始於2008年。美國國家衛生研究院（NIH）過敏與感染性疾病研究所（NIAID）所屬的疫苗研究中心（VRC），有位結構生物學家，名叫 Peter Kwong，他致力於針對愛滋病病毒（HIV）顆粒表面的封裝蛋白，進行結構分析。由於HIV透過封裝蛋白感染細胞，解析相關的關鍵結構之後，希望就可以針對重要的病毒蛋白結構，設計藥物或疫苗，希望可以治癒甚至消滅該病毒。 　　在研究發展的過程中，由於實驗室人力擴張，使得空間不足，迫使實驗室中的一名科學家，Jason McLellan，搬到另一層樓去進行研究，而 Jason McLellan 的新 鄰居，Barney Graham，則是專注於研究常常誘發感冒呼吸道症狀的呼吸道合胞病毒 (Respiratory syncytial virus，RSV)。沒多久，McLellan 與 Graham 就成了好朋友，而 McLellan 也向 Graham 提議，想做點HIV以外的研究，於是他們開始使用從 Peter Kwong 實驗室發展出來的研究技術與流程，來研究RSV。很快地（兩年後），他們就確認了RSV封裝蛋白中，用來感染細胞並具有強烈抗原特性的蛋白質原始結構，並以突變重組的方法，創建了穩定重現該結構的重組蛋白，用以產製可以中和病毒的單株抗體，可以治療由RSV所引發的疾病症狀（PMID: 20098425、20881049）。 　　2012年爆發由冠狀病毒引發的中東呼吸症候群（MERS）後，Graham、McLellan 等人再度攜手合作，利用同樣的研究策略，找出了具感染關鍵的 beta 冠狀病毒棘蛋白的原始結構（PMID: 26935699）。 　　有了這十多年的合作經驗，當2020年1月底武漢肺炎開始在全球大流行，並且當致病病毒 SARS-CoV-2 的基因序列公布之後，他們立即著手利用過去MERS的研究成果，設計了多種不同的疫苗標的序列。至今，有至少19種正在開發中或已經投入測試使用的疫苗（蛋白質與核酸疫苗都有），是源自於他們的研究成果，包括與 Graham 團隊保有長期合作關係的 Moderna （莫得納）在本次共同合作開發的疫苗，以及在德國長期投入核酸疫苗技術的 BioNTech（BNT） 與 Pfizer（輝瑞）所合作開發的疫苗。 　　根據紐約時報的疫苗追蹤網頁（https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html），Moderna 的疫苗自2020年七月27日就開始啟動第三期臨床試驗，計畫招收33000人，並於2020年十一月底公布了完整的試驗結果，隨後才於十二月18日取得美國FDA的緊急使用授權。輝瑞/BNT也是在2020年七月底同日啟動了二/三期合併臨床試驗，同樣預期招收30000人作為試驗標的，九月時，輝瑞/BNT宣布將試驗規模擴增為四萬四千人。至2020年十一月，輝瑞/BNT陸續發表初期結果，顯示該疫苗有相當不錯的保護效力。據此，美國FDA於十二月8日，給予輝瑞/BNT疫苗緊急使用授權。 　　這兩種疫苗都源自於 Graham 與 McLellan 的團隊長期的耕耘，兩種都使用核酸疫苗技術，兩種都在約莫半年的時間裡完成前半段的試驗，進入第三期（或2/3期合併）的臨床試驗，兩種都在第三期臨床試驗期初報告證明其保護效力後，才取得緊急授權使用，這是科學的奇蹟，也是當代尊重科學的民主行政體系的重要精神。

↥↥↥ 文太長很傷眼!! ↥↥↥

民進黨退步一百年（2018年1月25日）

2017年底，民主進步黨政府修改中華民國勞動基準法，在新版的勞動基準法中，將針對特例開放輪班間隔從11小時降至8小時，每月加班上限將從46小時延長到54小時，三個月加總138小時，若以一個月有四週計算，平均每週11.5小時。若加上原本的正常工時，也就是平均每週40小時，則平均每週的工作時數法定上限會是51.5小時。在公聽會上，彰化縣活力旺企業協會榮譽理事長、也是彰化縣小英後援會榮譽總會長的蕭明仁說：「台灣哪裡有勞工有過勞死？幾乎沒有，如果有的，本來就是自己生病」。高教工會秘書長、也是世新大學社會發展所副教授的陳政亮老師說：「國際勞工組織 1921 年 ... 就已經規範了七休一 ... 輪班間隔 ...國際勞工組織 1924 年...就已經說是10到12小時 ... 你民進黨是 ... 退步一百年」！

↧↧↧ 警告：全文還有4倍長 ！！ ↧↧↧

所以，到底由政府來規定工作時數的上限有沒有道理？可以在特殊行業開放輪班間隔 8 小時嗎？ 　　其實，2015年網路聲量第七名的文章，就跟這個有點關係。該文收集了由位於澳洲、美國與歐洲的24個群體，針對長工時與冠狀動脈心臟疾病（coronary heart disease，簡稱「冠心病」）與中風（stroke，樣本數超過 50 萬）之間的關連，進行整合分析。其中，冠心病的樣本數超過 60 萬，平均追蹤 8.5 年，中風的樣本數超過 52 萬，平均追蹤 7.2 年。由於性別、年齡與社經地位（socioeconomic status）皆會影響冠心病或中風的風險（男性、年長、社經地位中低者較高），因此在分析時，也將這三個因子進行計算調整，以排除這三個因素的影響。 　　最後計算出來的結果，每週工時超過 55 小時的勞工，跟正常工時（每週35至40小時）者相比，其冠心病的風險（RR=1.13）呈現顯著的上升（P=0.02）。此外，中風的風險還呈現劑量關係：每週工時 41 至 48 小時者，相對風險係數是 1.1 （P=0.24，統計上並沒有顯著的增加）；每週工時 49 至 54 小時者，相對風險係數是 1.27 （P=0.03，統計上算是有顯著的增加）；每週工時超過 55 小時者相對風險係數是 1.33（P=0.002，統計上一般的看法，算是極顯著的增加），而此一劑量關係的變化趨勢，統計上也很站得住腳（Ptrend<0·0001）。 　　換句話說，以修法後的勞動標準來說，中華民國政府所規定的法定工時上限（51.5小時），將會有效的增加勞工中風的風險。不談其他可能的健康問題（肝在旁邊哭哭），就以中風的發病特性來說，其可能造成的影響不僅限於長工時的勞工本人，若此一勞工的工作內容與他人安全相關（例如：客運駕駛、醫護人員），也就有可能會影響到公共安全的範疇。也因此，除了中華民國的法定工時上限（正常工時加上加班工時）每週都不應該超過 48 小時之外，有加班的人，雇主除了加班費，還應該必須負擔增加倍率的健保費，以分攤醫療體系未來的支出。 　　值得注意的是，本研究僅針對中風，除了沒有談到其他可能的健康問題之外，也沒有涉及其他可能的行為或社會問題（例如：少子化）。此外，社經地位對冠心病的影響，並不是樣本本人的客觀社經地位，而是其本人主觀認定的社經地位，對冠心病或中風有影響（PMID: 8222112, 21785652），換句話說，如果他本人有感受到壓迫（例如：不能組織工會、不敢加入公會、不敢拒絕主管的要求、需要經過重重的勞資協商等等等），不管他的性別或收入高低如何，都有可能會增加其心血管疾病的風險。 　　民進黨副秘書長徐佳青說：「（勞工）有沒有真的去向主管機關檢舉？有沒有？你都不去檢舉，你都不去講」！總統蔡英文說：「你去跟你們老闆說嘛...讓政府公親變事主」。這兩種說法，應該都是在增加勞工心血管疾病的風險。 　　原文發表在 Lancet. 2015 Oct 31;386(10005):1739-46. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60295-1.（PMID: 26298822)。

↥↥↥ 文太長很傷眼!! ↥↥↥

所以，得癌症真的就是運氣不好（2018年1月19日）

根據美國國家衛生研究院的調查統計，美國人罹患癌症的風險，在肺是1.08％，在包括大腦在內的神經系統是0.6％，在骨盆骨是0.003％，在咽喉軟骨是0.00072％。換句話說，不同部位長出惡性腫瘤的機會差異很大。一般認為，讓人長腫瘤不外乎是「環境」（PM2.5很多...）或是「遺傳」（一般的說法是「基因不好」，例如：家族裡有多名血親長輩有離癌）兩類因素。以前者而言，可能可以認為：因為各個不同部位接觸有害物質的機率不同，所以長癌的機率不同。可是以同樣的美國國家衛生研究院的調查統計來說，同樣在消化道前後端的食道、胃、小腸及大腸，其離癌機率分別是0.51％、0.86％、0.2％以及4.82％，換句話說，處於鄰接狀態的大腸是小腸的24倍之多，所以接觸有害物質的機率這個看法，恐怕解釋不了這個差異。

↧↧↧ 警告：全文還有4倍長 ！！ ↧↧↧

另一種可能就是「遺傳」。不過，過去的調查研究似乎只能在5％～10％的腫瘤裡，找到家族性「致癌基因」的變化。也就是說，只有5～10％，你可以怪你被生得不好。更何況，舉例來說，APC這個家族性「致癌基因」的變異，使得「家族性腺性瘜肉綜合症」( Familial Adenomatous Polyposis, FAP)發生在小腸與大腸的機率相同。也就是帶有APC致癌基因的人，在小腸找到瘜肉的機會與在大腸找到瘜肉的機會相同，然而惡性腫瘤的發生機率，如上所述，大腸高了24倍。因此，「基因」不好這個說法，仍然無法解釋這個現象。 　　所以惡性腫瘤發生在同一個人身上不同部位的機率，為何會有這麼大的差異？ 　　發表在《科學》（Science）雜誌2015年1月的研究報告提出了一個新理論：腫瘤的發生，或許純粹就是一個隨機事件。由於每一次的細胞分裂，都均等地伴隨著基因發生變異的隨機可能，也就意味著每個分裂的細胞都擲了一次骰子來決定是否癌化。由於身體內不同的組織，其細胞分裂的旺盛程度不同，因此本質上細胞分裂越旺盛的組織，也就因此提升了罹癌的機會。就像是大樂透很難中，純就機率來說，每次花50塊（還是200塊？）買一張的人，中獎的可能性就比每次花十萬元包牌的人來得小(我沒買過，中的機會是0)。 　　為了測試這個理論是否成立，研究報告的作者們，也就是俗稱的「科學家」們，收集了過去研究發表過的文獻，找出人類已知的 31 種不同組織幹細胞的活動特性，然後把其預測的幹細胞分裂次數與相關組織的離癌機率，進行相關性分析。根據本理論的預測，兩者應該呈現高度相關。果然，經過計算，兩者間的相關係數為 0.804 （Pearson’s linear correlation 0.804；P < 0.0000000515，有夠小的）。這個相關係數，表示組織間的離癌風險差異，大約有 65％ （0.804 x 0.804 = 0.646416 ~ 65%）可以被幹細胞的活動情況所解釋。也是就細胞分裂的次數這單一項變因，就可以解釋超過一半的罹癌風險。 　　根據這個結果，作者們進行了另一項預測：額外風險積分（extra risk score，ERS）。亦即相對於相同的細胞分裂的次數，各組織的罹癌風險有多高；若ERS越高，表示除了細胞分裂次數之外，另有「基因」或「環境」因素牽涉在內，並據此將各種癌症分類成高ERS組與低ERS組。高ERS組包括了「家族性腺性瘜肉綜合症」( Familial Adenomatous Polyposis, FAP)的大腸癌（基因）、吸煙者的肺癌（環境）、帶有人類乳突病毒的子宮頸癌（環境）以及C型肝炎患者的肝癌等9種。而低ERS組則包含胰臟小島、小腸、十二指腸等等22種。 　　這個理論若成立，表示環境與遺傳固然會影響癌症的產生，但大部分（或至少，超過一半）的癌症發生，純粹就是運氣不好。如果你可以預防運氣不好，也許也可以很有效的預防癌症發生，但如果你可以降低身體組織幹細胞的活躍程度，也許會更有效一點。 　　原文發表在 Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81. doi: 10.1126/science.1260825.（PMID: 25554788；PMCID: PMC4446723)。

↥↥↥ 文太長很傷眼!! ↥↥↥

疫苗與自閉症（2018年1月5日）

有些人相信打疫苗會導致自閉症（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）， 所以決定不幫小孩打疫苗。本來你自己小孩不打疫苗，生了病是你自己麻煩，關我啥事？不過，病原及其遺傳資訊可沒在管你是誰，只要有感染的對象，就可以放大病原遺傳資訊的數量，在這個過程之中， 一方面有可能放大遺傳資訊變化的機會，從而可能產生出無視疫苗效果的變種病原，另一方面也會使得因不足齡而尚未完成疫苗接種的嬰幼兒接觸病原的機會，一旦不打疫苗養病原的人變多了， 這些原本已經受控制的疾病就有可能再度爆發疫情（PMID: 29229821）。生活在文明世界的人類，似乎已經忘記了曾經新生兒的死亡率有多高、曾經小孩夭折的機率有多高，不過肯定不會想經歷喪子、喪女之痛。

↧↧↧ 警告：全文還有8倍長！！ ↧↧↧

話說「打疫苗會導致自閉症」這個說法，源於出身英國的腸胃科醫師（gastroenterologist） Andrew Wakefield。西元 1998 年，當時任職於英國倫敦 Royal Free Hospital 的 Wakefield， 與其他 11 名作者，聯名在醫界素負盛名的期刊《刺胳針》（The Lancet）發表了一篇「早期調查報告」（PMID: 9500320），報告中描述了他在 Royal Free Hospital 所檢查的 12 名平均 6 歲的兒童（他們都有腸道異常的問題， 所以去看腸胃科），其中 10 名兒童有 ASD 的行為特性，而根據父母們的描述，這些行為特性都在打完「麻疹、流行性腮腺炎、德國麻疹三合一疫苗」（measles, mumps, and rubella vaccination，簡稱MMR）之後出現。 據此，他們認為打疫苗的時間點與腸胃疾病及行為異常（如：自閉症）之間有關連性（附註）。 　　這篇文章開始引起廣泛的注意，不但廣受自然療法論者與陰謀論者的歡迎，許多自閉症患者父母們的無助心情，也終於找到了宣洩的出口。不過，由於研究的樣本數過小、相關性的證據力又太過薄弱，本研究在學界受到很大的爭議， Wakefield 也因此在 2001 年被迫離開 Royal Free Hospital。然而，事情到了2004年，急轉直下。英國的資深調查記者 Brian Deer 在追蹤這個疫苗導致自閉症的研究時，發現了幾個驚人的事實： 1998 年的原始文章中那 12 名兒童的父母，在1998年研究進行的當時，受雇於一名英國的律師，準備對疫苗製造商提出團體訴訟； 1998 年的原始文章那一項研究， Royal Free Hospital（應該也就是 Wakefield 的研究團隊）進行研究的經費來源（5萬5千英鎊），是「英國法律事務援助委員會」（UK Legal Aid Board，現改名為 Legal Services Commission）； 負責律師另外還給了 Wakefield 本人 40 萬英鎊（在原始文章刊登之前兩年），而此事並未在原始文章中揭露。 　　由於第三條嚴重違反了（英國）醫者的中立準則，也沒有依照一般的潛在利益衝突揭露原則主動在文章中告知，因此在 Brian Deer 將相關調查結果披露於《星期日泰晤士報》後，不但 Wakefield 本人面臨訴訟，原始文章中的10名作者也隨即發表聯合聲明， 決定撤回在該報告中的「看法」，該篇文章也在 2010 年正式由《刺胳針》撤稿。自此，在學術界，這個「打疫苗與自閉症之間的關連性」，基本上應該已經宣告作廢才對。不過，社會大眾和陰謀論者可不會去讀《刺胳針》。所以《刺胳針》撤稿歸撤稿，陰謀論還是可以傳。Wakefield 也從此開始轉變路線，哭訴遭受「政治迫害」，延燒至今。君不見，2016 年當選美國總統的 Donald Trump 也宣稱要對此事進行調查。 　　不過，其實 2015 年網路聲量第二名的科學文獻，就在釐清這件事（PMID: 25898051）。這一篇在2015年四月發表於《美國醫學會誌》（Journal of American Medical Association）的文章，收集了符合以下三個條件的兒童資料進行回溯分析： 在 2001 到 2012 年之間，在 5 歲以前都有（美國的）健保給付資料； 有兄/姐； 其兄/姐在 1997 到 2012 年之間，至少有連續 6 個月的（美國的）健保給付資料。 　　依這樣的條件，作者們收集到了 95,727 個樣本，其中 1.04％ 的兒童有 ASD。為了排除遺傳等家庭因素，這些樣本也被分為兩群：其兄/姐有或無ASD，然後進行相對風險的分析。所謂的相對風險，簡單的算法，在這個例子裡，是把測試的因子（打疫苗）而具有預測結果（有 ASD） 的人數除以不具測試因子（沒打疫苗）而有預測結果（有 ASD）的人數。理論上，若測試的因子（打疫苗）與導致的結果（患有 ASD）無關，則數字應該會落在 1 附近；若測試的因子（打疫苗）與預測的結果呈正相關（患有 ASD），則數字會從 1 往上移動（變多，因為分子應該要比較多）；若測試的因子（打疫苗）與預測的結果呈負相關（不會患有 ASD），則數字會從 1 往 0 的方向移動（變少，因為分母應該要比較多）。本研究雖然並不直接使用這個簡單的算法，不過結果的解讀方式大約相同。 　　結果 1：所有的樣本之中， 2.01％ 的兒童，其兄/姐有ASD，而在這 2.01％ 兄/姐有 ASD 的兒童之中，有 6.9％ 的兒童也被診斷為 ASD 患者，而兄/姐沒有 ASD 自己卻患有 ASD 的兒童比例，僅有 0.9％（P<0.001）。這個結果似乎暗示遺傳等家庭因素可能會影響 ASD 的風險。 　　結果 2：在兄/姐沒有 ASD 的兒童之中，2 歲時的疫苗接種率是 84％，5歲時是 92％；而在兄/姐有 ASD 的兒童之中，2 歲時的疫苗接種率是 73％，5 歲時是 86％，表示前一個孩子發生自閉症，可能有降低父母為第二個小孩接種疫苗的意願（沒有給統計分析結果）。 　　結果 3：對於兄/姐有 ASD 的兒童來說，兩歲前打 1 劑 MMR 疫苗相較於沒有打疫苗所導致的 ASD 相對風險是 0.76（P=0.22）；五歲前打 2 劑 MMR 疫苗相較於沒有打疫苗所導致的 ASD 風險是 0.55（P=0.052）。換句話說，打疫苗而有 ASD 的人數比沒打疫苗而有 ASD 的人數還少，在這個情況下，真要說兩者相關，只能說兩者呈負相關（至於統計分析咩...）。 　　結果 4：對於兄/姐沒有 ASD 的兒童來說，兩歲前打 1 劑 MMR 疫苗相較於沒有打疫苗所導致的 ASD 風險是 0.91（P=0.50）；五歲前打 2 劑 MMR 疫苗相較於沒有打疫苗所導致的 ASD 風險是 1.12（P=0.55）。 　　結論：打 MMR 疫苗和 ASD 的發生風險無關。 　　不過，當然，不會去讀《刺胳針》的人，也不會去讀《美國醫學會誌》。陰謀論者寧願相信已經撤搞的 12 個樣本的調查，也不會相信超過 1 百萬個樣本的調查結論（PMID: 24814559）。媒體引用了聳動的新聞標題吸引完眼球，賺到錢之後，釐清事實就是閱聽大眾自己的責任了。 附註： 　　打完第一階段疫苗的時間點通常是2～3歲，剛好是幼兒發展並外顯社交行為的時候，自閉症的異常行為通常也才得以被注意到。不過，近期的研究顯示（https://www.youtube.com/watch?v=JcJ3MfJNm6g），其實嬰兒約在 1歲左右就會開始顯露極不明顯的社交行為，有自閉症傾向者，在這個時候就可能可以被注意到。但這樣一說，許多父母們又都太過緊張了起來。

↥↥↥ 文太長很傷眼!! ↥↥↥