1. 腫瘤的分類：

(1) 膽管癌的病理分類：我們發現肝內膽管癌可分為兩型, cholangiolar type和bile duct type，此兩型有不同的好發因子，臨床表現，預後，蛋白質表現，和基因突變。

(2) 膽管內乳突狀瘤可分為腸型和胃胰膽型，前者有GNAS及RNF43的突變，也會有黏液膽汁的現象。以上兩分類法已被2019年版的WHO消化腫瘤分類採用。

圖一 肝內膽管癌的分類。左圖為cholangioloar type，右圖為bile duct type。(Published in Mod. Pathol. 2014)。

2. 腫瘤的致癌機轉：

(1) 肝癌的IMP3/Lin28/Lin-41途徑：IMP3，Lin28，Lin-41是三個影響RNA代謝的胚胎蛋白，我們發現此三蛋白在肝細胞癌過度表現，而且它們相互調控，以促進腫瘤的生長和侵犯。

(2) 複雜型基因型肉瘤的ATRX 喪失及替代性端粒延長：我們以五篇論文闡釋複雜型基因型肉瘤會有ATRX 的喪失/突變及替代性端粒延長。但簡單型基因型肉瘤不會有此現象，這應該是複雜型基因型肉瘤的基本發病機制。

(3) 找出多種腫瘤的基因突變：如PRKACA in cardiac myxoma, ATRX in leiomyosarcoma, GNAS and RNF43 in intraductal papillary neoplasm of the bile duct, RNF43 in traditional serrated adenoma, Her2 in pleomorphic lobular carcinoma of breast都是我的團隊首次發現的。

(4) 大腸癌的鋸齒途徑：我們發現大腸癌的鋸齒途徑可以分為兩個途徑：sessile serrated pathway和traditional serrated pathway，此兩個途徑有不同的形態和基因突變。

(5) Cadherin-17在腸障壁的功能及大腸癌發生的角色：腸胃道每日接觸到食物和大量的微生物，因此，腸細胞之間要有緊密的黏合，以使病原菌無法侵入體內。Cadherin-17是腸細胞特異表現的細胞黏合蛋白。我們建立了Cadherin-17的knockout mice model。發現失去Cadherin-17會使腸子通透性增加，較容易發炎，也較易產生大腸癌。

(6) SINHCAF在生殖細胞腫瘤的角色：SINHCAF是在染色體12p的染色質調節基因，可維持生殖細胞腫瘤於未分化狀態。

圖二 肝癌的IMP3/Lin28/Lin-41途徑(Published in J. Pathol. 2013)。

圖三 失去Cadherin-17會使腸子較容易發炎(Published in J. Pathol. 2018)。

3. 腫瘤的診斷：找出多個病理診斷的免疫染色標記：如beta-catenin in hepatoblastoma, c-kit for adenoid cystic carcinoma, HSB3D1 for trophoblastic tumor, NKX6.1 for pancreatic neuroendocrine tumor, claudin-18, CDH17, and annexin A10 for upper GI adenocarcinoma。

圖四 Claudin-18 做為胃癌(a)及胰臟癌(b)的診斷標記 (Published in Am. J. Surg. Pathol, 2020)。

4. 腫瘤的治療：

(1) 腫瘤免疫療法的生物標記：我們和法國索邦大學的圑隊合作發現B cell signature和tertiary lymphoid structure 是預測sarcoma對免疫檢查點療法的生物標記，此國際合作成果發表在Nature期刊。我們也發現肝細胞癌在exhaust CD8陽性細胞的標記可預測肝細胞癌對免疫檢查點療法的反應。

(2) Sotorasib的抗藥性及成癮性：我們發現PAK及PI3K 途徑的活化是sotorasib的抗藥性機制。此外，對sotorasib有抗藥性的細胞也對它有成癮性，我們也發現replication stress 及mitotic catastrophe是其成癮機制。

圖五 PAK及PI3K 途徑的活化是sotorasib的抗藥性機制 (Published in Br. J Cancer, 2023)。